提高患者安全性

——ASTM测试方法帮助确保药品无菌性

基于Maik W. Jornitz和Theodore H. Meltzer的论文

 

评定过滤器能否从液体药品中滤除污染性微生物时，过滤器制造商和政府机构均需求助于一项ASTM标准来检测产品质量，这是一项时刻保护着患者安全的工作。

 

      药物制造商利用加热处理对很多药品进行除菌，但在加热过程中有许多注射用液体制剂会遭到破坏。为了保证此类液体制剂的无菌性，消除妨害患者健康的微生物，药品公司采用了除菌级别的过滤器。ASTM国际组织标准F838《测定液体过滤用膜过滤器除菌能力的试验方法》为评估过滤器的功效提供了检测方法。

 

除菌过滤器

      传统意义上的除菌意味着杀死微生物，它可以通过多种物理方法实现，例如加热法。然而对于相当数量的液体制剂而言，加热方法并不适用，它可能会使溶液或药品的成分发生改变。

      位于纽约Edgewood的Sartorius Stedim Biotech公司的市场与产品管理集团副总裁Maik Jornitz称：“简单化合物的溶液，如盐溶液可以利用加热除菌。然而，决大部分生物制剂产品在加热过程中，即使不被彻底破坏也会发生化学变化。这些制剂需要使用膜过滤器等冷除菌方法达到无菌。”

      这就是除菌过滤器提供服务的领域。这些过滤器的设计和构造可以将药物溶液中的微生物隔离出来。为了确定过滤器的性能是否符合要求，实验室利用F 838标准中的细菌滤过试验来进行检测。

      无论是过滤器生产商对产品自行检测，还是实验室根据合同对制药公司产品进行检测，他们均依据此标准来检测和确认过滤液的无菌性。生产医疗器械和诊断用试剂盒的厂家同样要使用F838标准。

      在与制药公司或其他企业签订合同为其验证过滤液无菌性时，实验室需检测在预定生产条件下，液体通过特定过滤器后是否达到无菌。为了进行判断，实验室首先要培养微生物，并控制他们的生长以便它们达到微小但又十分精确的尺寸。受检过滤器被置于具有挑战性的高浓度环境中，通常每平方厘米有一千万个生物体，以此来判断是否有微生物渗透过去。

      经过第一道过滤程序后，滤出液将通过一个所谓的分析过滤器，来检测除菌过滤器的有效性。之后，实验室将分析过滤器置于添加了充足的营养物质的培养皿中，并对培养皿进行72小时的细菌培养。如果再次检查过滤器时，仍然没有观察到任何微生物，那么过滤液才真正达到无菌，过滤器才被确认合格有效。

 

过滤器和F838标准制定

      多微孔膜过滤器是20世纪早期的发明，于上世纪30年代早期首次应用，制造商使用第一代除菌级别过滤器来去除饮料和药剂中的酵母菌、真菌和细菌，其液体过滤膜的过滤等级为0.45微米。然而当时很难对过滤膜进行比较。

      1967年，F.W. Bowman、M.P. Calhoun和M. White三人宣布发现了能够穿透0.45微米等级过滤器的更加微小的生物体。因此，业界需要一种能够除去这些微小生物体的新型过滤器。满足这种需求的0.2微米级别的过滤器因此应运而生，它能够从液体中隔离更加微小的生物体——缺陷假单胞菌，这种生物体现在被重新分类为缺陷短波单胞菌。

      健康产品制造业协会联合过滤器制造厂商，最先着手对微生物过滤试验试方法进行研发，并于1982年完成，用以对过滤膜进行比较。测试需要记录如下内容：

• 使用生物体的类型；
• 生物体生长条件和介质成分；
• 滤过试验条件；
• 测试和取样设置。

      第二年，ASTM国际组织将该测试方法发布为F838标准。

      这一重要事件奠定了坚固的基础，在此基础上过滤器制造商得以制定其0.2微米过滤器的截留率，产业界可以相信达到此级别的过滤器全部通过了相同标准的滤过试验。依据此项标准，制药企业成为商业过滤器的购买者，也成为按照科学原理进行设计和装配的精选过滤设备的用户。一项坚固的科学基准由此建立起来。这项基准在2005年由ASTM国际组织技术委员会D19《水》进行了复审，并于当年再版发布。

 

F838标准的影响力

      F838标准在过滤处理应用方面的影响格外广泛和深远，特别是在制药领域，其发布使整个产业范围内遵循同一检测方法成为可能。ASTMF838标准与其他应用方法一同成为完整性测试范围内的基础，这是对微多孔过滤器进行无损测试的必要条件。此外，F838过滤试验的条件还被用于其他领域的小孔径产品的分级，只是试验所用的生物体不同而已。

      位于Morristown, N.J.的CSSC, Inc.公司高级验证科学家Nancy Tomoney指出：“通过大量、快速的过虑以消除无菌药物体生产过程中所混入的生物体是一种经济实用的方法。F838允许对过滤系统进行验证，以证明其清除大于0.2微米的高浓度微生物的有效性。”

      美国食品和药品协会药物科学中心药品评估与研究办公室的新药微生物学副主任David Hussong博士同样肯定了这项标准的实用性。他说：“在对产品进行过滤除菌时，一些方法必须加以描述。F838标准的发展历程可以回溯到很多年前，所以我们对其方法非常熟悉，并且它可以作为参考，以便复审人员了解实验室内的处理方法。”

      自从ASTM F838标准发布以来，通过过滤方法的无菌保证得到了极大加强：0.2微米级别过滤器的可靠性得到了切实验证，人们不必再为它是否如所宣称的那样有效而冒风险了。

      Jornitz说：“对过滤器制造商和使用者而言，这项标准绝对是至关重要的。你不得不承认，F838发布之前购买过滤器是如此的简单。任何人都可以订购0.2微米级别的除菌过滤器，但产品从未经过标准滤过试验的验证。F838改变了这种局面，使之向良好方向发展，特别是使接受注射治疗的人们从中获益。”

      正如Capitola Consultance公司负责人Jornitz和Theodore Meltzer所言：“可以说，ASTM F838测试试验能够无损性地监测过滤器的完整性，并且因其目前的权威性被常规应用于药物生产过程中。”